Descubrimiento
Muchos descubrimientos tienen que ver con el azar y la suerte, aunque esta última requiere de la perspicacia del observador. Como dijo Louis Pasteur, y él sabia de lo que hablaba, "El azar solo favorece a los espíritus preparados". El descubrimiento de los antibióticos no escapa a este axioma. Es a un joven escocés, Alexander Fleming, a quie se debe tal hazaña. La historia dice que investigaba en un laboratorio del hospital Saint Mary de Londres, cómo luchar contra enfermedades infecciosas y, ante todo, cómo eliminar bacterias patógenas. Ya había tenido su hora de azar-éxito observando que un cultivo de Staphylococcus aureus se había lisado al caérsele una lágrima. Así descubrió el rol antiséptico de la lisozima y su presencia en varios exudados naturales (lágrimas, mucosidades, etc...). Como este compuesto no resultó suficientemente activo como agente terapéutico, continuó sus ensayos y así fue como se encontraba en 1928 sembrando esas mismas bacterias en una caja de Petri, pero se fue de vacaciones y se las olvidó. A su regreso dos semanas más tarde la placa mostraba, además de las colonias esperables, la presencia de un hongo invasor. ¡Se había contaminado el experimento! En lugar de tirar su placa a la basura, se puso a observarla (Fig. 1). Alrededor del hongo ¡no había colonias! y sólo en los lugares más remotos al hongo estaban las colonias. Sospechó que del hongo debía difundir una sustancia inhibitoria. Así fue como se descubrió el primer antibiótico (AB), y se lo nombró Penicilina por el hongo Penicillium notatum (y luego P. chrysogenum), productores de dicho compuesto. Pero son los trabajos posteriores realizados por Howard Florey y Ernst Chain los que permitirán purificar la penicilina. Su enorme perfil terapéutico solo se pondrá en marcha durante la segunda guerra mundial. Fueron las necesidades de combatir las numerosas infecciones generadas por las mutilaciones las que impulsaron a la industria farmacéutica, principalmente en EE.UU (Eli Lilly, Pfizer Squibb, Merck, Lederle), y a las instituciones académicas a emprender el estudio de esta sustancia. Se habló del mayor milagro y se salvaron millones de vidas. En 1945, la Academia Sueca galardonó con el Premio Nobel de Medicina a sus tres importantes descubridores (Fleming, Chain y Florey)
| Figura Los Premios Nobel 1945 A. Fleming, E. Chain y H. Florey |
1940 - 1970 ha sido el periodo de oro del descubrimiento de nuevos antibióticos, ya sean naturales o sintéticos (Fig. 3). La desaceleración observada desde entonces (Fig. 4) se debe a varios factores, entre los cuales el más importante es la falta de inversión de la industria farmacéutica, desalentada por la rapidez con la cual cada nuevo antibiótico pierde su eficacia (ver resistencias a AB) (23 32). Los blancos de acción de los AB tienen que ver con la estructura y el metabolismo particular de las bacterias (células procariotas) que determinan su especificidad.
Cómo y cuándo actúan Blanco de acción Los AB se agrupan de acuerdo a su blanco de acción aunque no compartan una estructura química similar. Algunos actúan sobre la síntesis de las envolturas bacterianas, membrana o pared (beta-lactámicos, glicopéptidos, polimixinas…) otros sobre el proceso de replicación del ADN (quinolonas…), de transcripción (rifampicina..), el aparato de biosíntesis de proteínas (tetraciclinas, eritromicina, lincomicina, estreptomicina, cloranfenicol…) o sobre el metabolismo (sulfamidas). A su vez, para su actividad requieren que las bacterias se encuentren en división activa y que el antibiótico encuentre su blanco.  Tipos de AB y su blanco. (Brock 1999) Pero las bacterias no se quedan quietas frente al AB y pueden desarrollan todo una serie de procesos (ver resistencias a AB) que le permiten inhibir su ingreso o excretarlo, modificar al AB para que pierda eficiencia o alterar el blanco. Durante mucho tiempo una alternativa desarrollada por la Industria farmacéutica ha sido la de ir modificando al AB cada vez que aparecía alguna de estos efectos adversos. Ese ha sido el caso de la penicilina y sus derivados β-lactámicos. La penicilina y sus derivados: ping- pong entre antibióticos y resistencias bacterianas La penicilina tiene un anillo β-lactámico gracias al cual compite con el sustrato natural de las enzimas PBPs (penicillin-binding proteins), responsables de la síntesis de la pared celular (peptidoglicano). Su presencia hace que la nueva pared pierda el rol de contenedor de la estructura celular, lo que permite el ingreso descontrolado del agua y la lisis de la bacteria.  A- Estructura química de las diferentes familias de AB β-lactámicos B- blanco de las β-lactamasas
 Estructura de las envolturas de Bacterias Gram + y Gram- Esta deficiencia se contrarrestó produciendo por síntesis química un derivado de la penicilina capaz de atravesar la capa lipídica y ser eficiente en infecciones producidas tanto por bacterias Gram+ como Gram- (Ej. cefalosporinas). Sin embargo, con su uso estos compuestos se tornaron ineficaces, pues algunas bacterias producen una enzima asociada a la pared (β-lactamasa) que rompe el anillo β-lactámico e inactiva la penicilina y sus derivados. De nuevo la industria química consiguió modificar la estructura del AB de forma tal que sea resistente a la actividad de las β-lactamasas (Ej Amoxicilina, ampicilina) o que la inactive (clindamicina). Esta última generación de AB también tiene la ventaja de soportar sin degradarse el tránsito por la acidez del estómago cuando se administran por vía oral. La historia no termina ahí, pues pronto se han puesto en evidencia las resistencias múltiples a antibióticos agenciadas por los sistemas eficientes de eflujo para arruinar el panorama. Es así como la vigencia de un antibiótico viene menguando en forma alarmante: mientras la penicilina G conservó su eficacia de 1944 a 1970 aproximadamente, los AB de última generación solo resisten unos cinco años o menos frente a la aparición de las temidas resistencias. Como ejemplo, entre 1980-1990 la cantidad de infecciones con cepas de Neisseria gonorrhoeae resistentes a AB pasó de 0,1% al 10%. (3, 6, 17, 20, 21) 
Las estructuras que impiden su camino al blanco El acceso del AB a su sitio de acción no es un problema menor, pues como cualquier compuesto orgánico o iónico, excepto el agua, su acceso al blanco requiere sortear la barrera de las envolturas bacterianas. De ahí que muchos de los antibióticos más eficientes tienen su blanco en las envolturas. Este es el caso de las penicilinas (primer AB), vancomicina (AB de último recurso), y en la actualidad sigue siendo un polo importante de investigación. Pero además de las estructuras clásicas de envoltura descriptas, muchos microorganismos desarrollan envolturas adicionales (S-layers, cápsulas, biopelículas o matrices de exopolisacáridos, de ácidos mucólicos etc...) que impiden el ingreso de los AB. Estas estructuras a su vez no se desarrollan siempre en condiciones de laboratorio, pero si en los procesos infecciosos (Pseudomonas aeruginosa y fibrosis quística, Bacillus anthracis y ántrax etc…) y explican la ineficiencia de los AB en algunas situaciones. Otro aspecto importante de los AB es que no todos terminan matando y lisando a las bacterias (acción bactericida y bacteriolítico como la penicilina), algunos sólo impiden su crecimiento (acción bacteriostática). Esto permitió clasificar a los AB en dos grandes grupos:
Por su eficiencia, muchos de los AB bacteriostáticos son paulatinamente eliminados, como en el caso del cloranfenicol. AB y reacciones adversas En principio los AB no interfieren con el normal desarrollo de las células u órganos animales. Sin embargo todos presentan cierta toxicidad. Se utilizan solo aquellos cuyo beneficio es superior a los inconvenientes que puedan ocasionar. Esta decisión se toma evaluando el índice de toxicidad selectiva. Los antibióticos pueden provocar efectos adversos en el organismo, algunos de estos efectos son: Alergia. Muchos antibióticos producen erupciones en la piel y otras manifestaciones de alergia (fiebre, artritis, etc), en un pequeño número de personas predispuestas. El choque anafiláctico es una reacción extrema que se observa tanto por el uso del AB por si mismo (penicilinas), como por el excipiente que lo acompañan. Disbacteriosis. Al eliminar también bacterias "buenas" (de presencia deseable en el tubo digestivo) pueden producir dolor y picor en la boca y la lengua, diarrea, etc. Sobrecrecimientos. Los antibióticos eliminan unas bacterias pero permiten que crezcan otras bacterias (se seleccionan las resistentes y/o se varía la composición normal de la flora) o predisponen el terreno para el crecimiento de hongos (caso de candidiasis). Resistencias. Las bacterias intentan hacerse resistentes rápidamente a los antibióticos, y la administración continua o repetida de antibióticos para enfermedades menores favorece la aparición de estas resistencias. Toxicidad. Los antibióticos pueden dañar los riñones, el hígado y el sistema nervioso, y producir alteraciones en los glóbulos de la sangre. ¿Qué son las resistencias y cómo se generan? Las bacterias tienen una capacidad de división muy eficiente: dependiendo de las condiciones y del medio pueden dividirse en 20 min o hasta cada 100 días y más. En los procesos infecciosos, las bacterias se encuentran en activa división y se pueden contar hasta 109/ml. Estas dos condiciones hacen que se encuentren en el mejor escenario para que los mecanismos de variación genética operen eficientemente. Mutaciones en el genoma del huésped o en algún elemento asociado (plásmido, profago, etc.) eliminan la capacidad de transportar al AB, destruyen u modifican al AB, lo expulsan de la célula, o bien modifican al blanco (Fig 9). En cuanto a la posibilidad de transferir esta nueva capacidad, disponen de varios mecanismos entre los cuales los más conocidos son: - la conjugación entre microorganismos emparentados o no, donde la presencia de plásmidos conjugativos promiscuos portadores de resistencias es un buen aliado . - la transduccción mediada por bacteriófagos . - la transformación donde la simple lisis libera el ADN que será captado por una bacteria receptora sin demasiadas restricciones, al menos a este nivel. Todos son utilizados y contribuyen a diseminar las ABR. Solo falta que el paciente los ayude. A los fines de que estos "individuos" sean seleccionados, bastará con que no se haya efectuado una destrucción total y rápida de las bacterias patógenas o de que se haya utilizado previamente en muchas ocasiones ese mismo AB. Por otro lado, las resistencias a AB se encuentran con mucha frecuencia asociadas a estructuras como transpones y plásmidos o las dos a la vez. El primer plásmido de resistencia fue aislado en Japón en 1957 y tiene todas estas características. Es importante remarcar que es un plásmido conjugativo promiscuo, capaz de transferirse entre especies no emparentadas; las resistencias se encuentran entre elementos transponible (IS o Tn) con lo cual saltaran la barrera de la recombinación homóloga y se pasearan dentro de bacterias muy diferentes. Estos elementos pueden además pasar de una ubicación inestable (plásmido ó fago) hacia una más estable (genoma bacteriano). Esto implica, además de estabilidad, poder adquirir las resistencias 100 a 1000 veces más eficientemente que por simple mutación y de paso adquirir varias a la vez. Estas estructuras se pueden trasladar con alta frecuencia entre sus congéneres, y lo que es peor, hacia otras bacterias no tan emparentadas como pueden ser los habitantes normales y necesarios de la flora intestinal. Estos se convierten en el reservorio de dichas resistencias e inocente partenaire listo para dotar al próximo patógeno invasor con una artillería de resistencias. Por supuesto, plásmidos con similares características se aíslan permanentemente en cualquier huésped, y lo que es peor, de los hospitales, donde son un reservorio temido y son responsables de las famosas infecciones hospitalarias. Por si esto fuera poco, ahora se sospecha que el uso de los "simples desinfectantes" puede contribuir al aislamiento de bacterias resistentes, pero con un nuevo panorama: aumentan la eficiencia de los sistemas de detoxificación inespecíficos (bombas de eflujo multi valentes o multi efflux pump). Al mutar en un solo paso, pueden volverse más eficaces para que la bacteria se haga resistente a varios tipos y familias de antibióticos que podrían haber permitido una lucha más equitativa (1, 3, 10, 11, 24). Se podría llegar a pensar que el AB creó la resistencia, pero igual que el órgano no crea la función, las estructuras genéticas responsables ya se encuentran presentes y solo necesitan "adaptarse" y encontrase en el buen lugar en el buen momento. El AB solo sirve para seleccionar esos eventos y esas "raras" bacterias. De lugares aislados y donde no hubo contacto con antibióticos, se han aislado bacterias resistentes ¡incluso para AB sintéticos!.  Sistemas de eflujo del AB , Levy S. 1998 Uso y abuso Las infecciones respiratorias por neumococos son una de las infecciones más comunes en pediatría; ya en 1960 empezaron a aparecer cepas resistentes a penicilina. En 1980 tanto España como Hungría y Sud-África dieron señales de alarma, pues en más del 50% de los casos las cepas eran resistentes. Así fue como en Hungría los pediatras decidieron evitar su administración. Entre 1983 y 1992 se observó que las resistencias a AB en las infecciones por Streptococcus pneumoniae bajaron del 50% al 34%. Este resultado indica que es posible revertir la situación, pues las cepas portadoras de resistencias utilizan parte de su energía al mantenimiento de dichas funciones, con lo cual su tasa de división es menor. En ausencia del AB se ven favorecidas aquellas que no mantienen esta propiedad, las capaces de crecer más rápidamente, o sea, las cepas sensibles al AB. Actualmente se recetan aproximadamente 200 millones de antibióticos al año en Estados Unidos. Se estima que la mitad de estas prescripciones son inapropiadas debido a que el origen de la infección es viral. Además su uso ayuda a seleccionar a las resistentes de entre nuestras buenas bacterias saprofitas, con todo lo que ello implica para el futuro. La aparición de cepas patógenas resistentes a AB es proporcional al uso de estos: entre 1980-1990 se utilizaron cerca de cuatro toneladas de gentamicina y resultó que cerca del 4% de las bacterias patógenas se volvieron resistentes. En ese mismo periodo se administró cerca de 100 toneladas de ampicilina y ahora el 70% de las infecciones perdieron su sensibilidad a dicho AB. - El abuso de antimicrobianos en los hospitales como medida de profilaxis en las operaciones quirúrgicas está incrementando la resistencia antimicrobiana sin realmente beneficiar en muchos casos al paciente. - Existe una tendencia a utilizar antibióticos de amplio espectro para combatir infecciones menos graves, lo que puede disminuir a posteriori la posibilidad de su uso en infecciones más virulentas y también reacciones tóxicas. Se siguen recetando las tetraciclinas para combatir infecciones que podrían ser tratadas más eficientemente con otros antibióticos menos tóxicos, y con un espectro más limitado. - Muchos antibióticos se recetan sin identificar al microorganismo o realizar antibiogramas, incluso cuando dichos ensayos están claramente aconsejados. - Normalmente se recetan los antibióticos más caros cuando otros más baratos son igual de efectivos. Dentro de los antibióticos más caros están las cefalosporinas y algunas tetraciclinas - Muchas personas se automedican antibióticos. No es aconsejable dispensar antibióticos sin receta médica. - Los tratamientos incompletos, donde el paciente abandona al AB por… Los efectos de esta práctica implican que se seleccionen ahora patógenos resistentes. Y solo hay que esperar que se multipliquen suficientemente para provocar los trastornos iniciales y de vuelta… - Los animales de uso en nuestra alimentación han sido sospechados de constituir una fuente importante de bacterias resistentes. Se les administran AB tanto para el engorde (pollos, vacunos etc…) como para evitar que contraigan infecciones, con lo cual estos animales-alimento se convierten en portadores de bacterias resistentes a AB. Es así como se han podido detectar patrones plasmídicos con ABR en cepas aisladas de estos animales, cuyo perfil es muy semejante al que se encuentra en los humanos que los comieron. Esto indujo a que se analice la posibilidad de reglamentar su uso. Entrada añadida por: Omar Leonel Niño Ramírez CI 19878739 Electrónica del Estado Sólido |
No hay comentarios:
Publicar un comentario